Ets1 유전자 변이가 면역세포 교란...난치성 질환 치료제 개발에 청신호

최악의 난치성 자가면역질환인 루프스는 얼굴에 나비모양의 홍반이 나타나는 것이 특징인데 마치 늑대에 물린 것과 비슷해 늑대를 의미하는 라틴어 ‘Lupus’로 불린다. 루프스의 원래 명칭은 ‘전신성 홍반성 루프스’로 얼굴 뿐만 아니라 몸 전체에서나 증상이 나타날 수 있다는 것이다. 루프스로 인해 나타나는 증상은 700가지 이상이며 루프스 발병과 관련된 변이 유전자만도 60개 정도로 정확히 루프스를 유발시키는 원인은 밝혀지지 않은 상태다. 이 때문에 루프스가 발병하면 증상을 완화시키는 대증요법 수준의 치료만 가능할 뿐 근본적 치료는 어려운 상태다.

그런데 국내 연구진이 루프스를 유발시키는 발병 유전자를 찾아내 치료제 개발에 청신호를 켰다.

기초과학연구원(IBS) 면역미생물공생연구단, 포스텍 생명과학과, 아주대병원 류머티스내과 공동연구팀은 ‘Ets1’라는 유전자의 변이나 결실이 루프스 발병에 핵심적 요인이라는 사실을 밝혀냈다. 이번 연구결과는 면역학 분야 국제학술지 ‘면역’ 19일자에 실렸다.

루프스는 단순히 피부에 홍반이 생기는 것 뿐만 아니라 피부, 신장, 폐, 혈관, 뇌 등 신체 각 부위에 염증을 일으키고 심할 경우 사망에 이르게 하는 질환으로 국내에서도 2만 여명의 환자가 있는 것으로 추정되고 있다.

연구팀은 아시아계 루프스 환자에게서 Ets1 유전자 변이가 많이 나타난다는 사실에 주목했다. 연구팀은 Ets1 유전자를 만들어 내지 못하는 생쥐들의 경우 루프스 환자처럼 비장이 커지고 임파선염, 피부염 등의 증상이 나타나는 것을 확인했다.

특히 이 과정에서 항체 생성에 도움을 주는 면역T세포의 일종인 Tfh2 세포가 루프스 증상을 유도한다는 사실도 처음으로 밝혀냈다. Tfh2 세포의 증가는 항체 생성을 촉진하는 인터루킨4 단백질의 증가에도 밀접하게 연관된다는 것을 알아냈다.

즉 Est1 유전자에 돌연변이가 생기면서 Tfh2 세포가 급격이 증가하고 인터루킨4 단백질 생성이 많아지면서 건강한 장기를 외부에서 침입한 이질적인 존재로 인식해 공격하는 자가 항체가 만들어진다는 것이다.실제로 루프스 증상이 나타난 생쥐에게 인터루킨 4 활성을 저해시키는 항체를 투여하면 루프스 증상이 완화된다는 사실을 연구팀은 확인했다.

연구팀은 루프스 환자의 혈액 내 T세포에서 Ets1 단백질 발현이 저하된다는 사실을 확인함으로써 Ets1 유전자 변이가 루프스 환자의 중증도에 밀접한 관계가 있다는 것을 밝혀냈다.

임신혁 포스텍 교수는 “이번 연구는 그동안 밝혀지지 않았던 Est1 유전자와 Tfh2 세포의 관계를 밝혀냄으로써 Tfh2 세포의 생성과 기능을 제어할 수 있는 약물이 개발된다면 자가면역 질환 치료에 도움이 될 수 있음을 보여줬다”고 말했다.

서창희 아주대의대 교수도 “동물실험 결과가 실제 환자에게서 관찰되는 비슷한 병리적 증상이 나타난다는 것을 확인함으로써 신규 치료제 개발에 청신호가 켜졌다”고 설명했다.

유용하 기자 edmondy@seoul.co.kr