코로나19 백신은 가장 빨리 만들어진 예방백신이자, mRNA를 이용한 최초의 백신이다. mRNA 백신은 새로운 치료 플랫폼으로 주목받고 있지만, 그 작동 원리는 여전히 명확히 밝혀지지 않았다. 이런 상황에서 국내 연구진이 mRNA 백신을 효과적이고 안정적으로 개발할 수 있는 작동 원리를 밝혀내 눈길을 끈다.

기초과학연구원(IBS) RNA 연구단은 mRNA 백신의 세포 내 전달과 분해를 제어하는 단백질 군(群)을 찾아내고 그 작동원리를 처음 밝혀냈다. 이 연구 결과는 과학 저널 ‘사이언스’ 4월 4일 자에 실렸다.

mRNA 기반 기술은 코로나19 백신을 시작으로 감염병 대응뿐만 아니라 암 백신, 면역치료, 유전자 치료 등 다양하게 활용할 수 있다. 특히, mRNA 합성 기법과 mRNA를 보호하고 세포에 효율적으로 전달하는 물질인 지질나노입자 개발로 mRNA 기술은 혁신적인 치료 플랫폼으로 성장하고 있다.

문제는 치료용 RNA가 체내에서 어떻게 작동, 조절되는지 구체적인 기작은 충분히 알려지지 않았으며, 코로나19 백신의 핵심 물질인 N1-메틸수도유리딘 변형 염기에서 무엇이 효능을 높였는지, 원리도 분명치 않았다. 이런 상황에서 연구팀은 mRNA를 제어하는 세포 내 인자들을 찾아내고자 크리스퍼 유전자 가위를 이용한 녹아웃 스크리닝을 진행했다. 녹아웃 스크리닝은 유전자를 하나씩 제거해나가면서 특정 형질이나 세포 반응에 영향으로 미치는 유전자를 찾아내는 분석 기법이다. 연구팀은 이번 연구에서는 약 2만 개의 유전자를 포함한 크리스퍼 라이브러리를 활용해 mRNA 백신을 조절하는 세포 인자를 유전체 수준에서 스크리닝했다.



그 결과, mRNA가 세포 내로 전달 및 유입되는 데 필요한 핵심 단백질 인자들과 조절 경로를 밝혀냈다. 우선 세포막 표면에 있는 ‘황산 헤파란’ 분자는 mRNA를 감싼 지질나노입자와 결합해 세포 내 유입을 촉진해, 세포 내 소포체로 들어가게 된다. 황산 헤파린은 세포 표면에서 황산화된 당단백질로 외부 물질이 세포 내로 유입되도록 하는 데 중요한 매개체이다. 또, 양성자 이온 펌프인 ‘V-ATPase’는 소포체 내부를 산성화시키고 지질나노입자가 양전하를 띄도록 하여 소포체 막을 일시적으로 파열시키는데, 이 막이 깨지면서 mRNA가 세포질로 방출돼 단백질로 발현할 수 있게 되게 한다는 것을 확인했다.

이와 함께 RNA 치료제에 대한 주요 억제 인자와 함께 외부 RNA의 침입을 경보하는 양성자 이온의 중요한 역할도 처음 발견했다. 바이러스 감염 등에 대한 선천적 반응을 조절하는 RNA 결합 단백질이자 연결 효소인 세포질 내 ‘TRIM25’ 단백질이 mRNA를 침입자로 인식하고 제거한다는 것이다. 이 단백질은 소포체 막이 파열되면서 방출되는 양성자 이온에 의해 활성화되며, 외인성 RNA에 특이하게 표적, 결합해 다른 절단 효소 및 보조 단백질과 함께 RNA를 빠르게 절단하고 분해한다.

연구팀은 mRNA를 결합, 제거하는 TRIM25 단백질이 N1-메틸수도유리딘 변형 염기에는 그 결합력이 현저히 감소하여 mRNA를 절단, 분해하지 못한다는 사실도 발견했다. 코로나19 mRNA 백신의 효능과 안정성을 향상할 수 있었던 요인과 원리를 이해하게 된 것이다.



연구를 이끈 김빛내리 IBS 단장(서울대 생명과학부 석좌교수)은 “이번 연구는 mRNA 백신의 세포 내 작동 원리를 처음 밝혀냄으로써 mRNA 치료제의 효능과 안정성을 한 단계 높여갈 이론적 토대가 마련됐다는 데 의미가 크다”며 “양성자 이온이 면역 신호 전달 물질로 작용한다는 사실을 최초로 발견하고 외부 침입자에 대항하는 세포의 방어 기전에 대한 이해를 한층 넓혀 RNA뿐 아니라 면역, 세포신호 분야에도 새로운 연구 방향을 제시할 것으로 보인다”고 말했다.